Lucrezias Vater hatte große Pläne mit seiner Tochter und dazu gehörte auch eine zeitige Vermählung. So wurde sie per Prokurationen (in Stellvertretung) im Jahr 1591 11-jährig mit dem spanischen Adligen Don Gasparo d’Procida und Anversa, dem Sohn des Grafen Gian Francesco von Aversaver, verheiratet. Nun hätte sie eigentlich zu ihrem Gatten nach Spanien aufbrechen sollen, doch verzögerte sich die Reise immer wieder. Nach der Wahl zum Papst, hielt es Rodrigo Borgia oder nun Papst Alexander VI. nicht mehr für angebracht, seine Tochter Lucrezia unter ihrem Stand verheiratet zu wissen und betrieb die Annullierung der Ehe. So wurde die nicht einmal ein Jahr dauernde Ehe mit dem 15-Jährigen aufhoben, ohne dass sich die Eheleute jemals begegnet wären.

Aus politischen Gründen sah er eine zweite Ehe mit Giovanni Sforza, Graf von Cotignola und Herr von Pesaro (1466 – 1510) als vorteilhafter an. Diese ebenfalls mit Stellvertretern stattfindende Hochzeit erfolgte am 2. Februar 1493, währte jedoch nur vier Jahre. Die Ehe geschah auf Anraten von Ascanio Sforza, da dieser eine Verbindung zwischen seiner Familie und der des Papstes aus politischen Gründen wünschte. Diese Ehe wurde erneut als ungültig erklärt, als Grund wurde Impotenz angegeben. Der so beschämte Gatte behauptete später, die Ehe sei nur annulliert wurden, damit ihr Vater und ihr Bruder Cesare Borgia ungestört Inzucht mit Lucrezia betreiben konnten. In der Rache eines im Stolz verletzten Mannes, findet sich die Ursache für ein hartnäckiges Gerücht, das Lucrezia noch über ihren Tod hinaus anhängen sollte. Die Zeit, die die langwährenden Verhandlungen um die Annullierung der Ehe in Anspruch nahm, verbrachte Lucrezia in einem Kloster, bis sie am 20. Dezember 1597 geschieden war.